Preparación y caracterización de hidrogeles de poli(HEMA-AI-PEG9MEM-β-CD) para su aplicación en la administración vía oral de ácido ursólico

El ácido ursólico (AU) es un triterpeno pentaciclico con reconocida actividad anticancerígena, antiinflamatoria y hepatoprotectora. No obstante, esta molécula presenta una baja biodisponibilidad ya que su solubilidad en agua es escasa (<1 µg/mL). Frente a esta limitación, el presente proyecto plantea el desarrollo de hidrogeles pH-sensibles a base de poli(2-hidroxietil metacrilato-ácido itacónico-polietilenglicol monometil éter metacrilato (Mn 500)-β-ciclodextrina), sintetizados por polimerización radicalaria en disolvente agua:etanol (70:30 v/v), empleando persulfato de amonio (APS) y N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (TEMED) como sistema iniciador redox y etilenglicol dimetacrilato (EGDMA) como reticulante.

Los hidrogeles se caracterizarán mediante espectroscopía FTIR-ATR, microscopía electrónica de barrido (SEM), difracción de rayos X (DRX) y termogravimetría (TGA), complementando con ensayos de hinchamiento en un rango de pH 2 a 10 para determinar su sensibilidad a cambios de pH. Previamente el AU será complejado con β-ciclodextrina y cargado en el hidrogel; la eficiencia de carga (EC) y encapsulación (EE) serán evaluados posteriormente. Los estudios de liberación in vitro se realizarán en medios fisiológicos de SGF pH 1,2 y SIF pH 6,8, 37 °C, garantizando condiciones gastrointestinales. Los datos cinéticos se ajustarán a modelos Higuchi, Korsmeyer–Peppas y Weibull, evaluando parámetros de ajuste y mecanismos de transporte. Finalmente, se evaluará la biocompatibilidad del hidrogel in vitro en líneas celulares intestinales (Caco-2) mediante ensayos de viabilidad (MTT), lo que contribuirá a validar su aplicabilidad como vehículo oral innovador para moléculas bioactivas de naturaleza hidrofóbica.

Hoy en día el desarrollo de sistemas innovadores terapéuticos para la administración de fármacos representa un eje prioritario en la investigación biomédica, en especial frente a moléculas con cinética de absorción errática, solubilidad reducida y bajo coeficiente de permeabilidad.
Diversos estudios han demostrado que el ácido ursólico (UA) se caracteriza por su potencial farmacológico como agente anticancerígeno (1), antiinflamatorio (2), antioxidante (3), hepatoprotector y cardioprotector (4). Además, se ha evidenciado que el AU inhibe la proliferación celular, induce apoptosis y modula rutas de señalización asociadas a metástasis tumoral (5).

No obstante, la aplicación clínica del AU es limitada debido a su pobre biodisponibilidad oral, al ser una molécula con escasa solubilidad acuosa (<1 µg/mL) (6), lo que genera absorción intestinal deficiente obligando al uso de dosis elevadas lo cual compromete su viabilidad terapéutica y el consiguiente riesgo de toxicidad sistémica.

Se han propuesto diversas estrategias para mejorar su biodisponibilidad como complejos de ciclodextrinas (7), liposomas (8), nanopartículas poliméricas (9) y micelas poliméricas (10). Aunque estos sistemas han mostrado cierto incremento en la solubilidad y absorción, presentan limitaciones críticas relacionadas con su baja estabilidad física, degradación prematura y toxicidad potencial (11).
En este contexto, los hidrogeles poliméricos inteligentes sensibles al pH surgen como alternativa prometedora, gracias a su red tridimensional, biocompatibilidad y alta capacidad de absorción de agua (12), puesto que pueden proteger al fármaco en el entorno ácido gástrico y liberarlo en el intestino delgado (pH≈7.4).

Hasta la fecha, son muy escasos los estudios que utilicen hidrogeles pH-sensibles para mejorar la biodisponibilidad oral del AU. Este proyecto propone, en un enfoque exploratorio in vitro, la síntesis y caracterización de hidrogeles de poli(HEMA-PEG9MEM-AI-β-CD) capaces de responder a estímulos de pH y evaluar su potencial como sistemas de transporte para AU, con el objetivo de cubrir una necesidad insatisfecha en el desarrollo de vehículos de liberación oral para metabolitos naturales con baja solubilidad y limitada absorción intestinal.